FISIOPATOLOGÍA
En la fisiopatología del asma bronquial se deben tener en cuenta los siguientes aspectos: inflamación bronquial, alergia e hiperreactividad bronquial.
Inflamación bronquial. En la inflamación intervienen células, mediadores químicos y neurotransmisores.
1.
Células. Como ya se ha señalado, la acumulación de eosinófilos y sus productos (proteína básica mayor, proteína catiónica, peroxidasa y neurotoxina) es una de las características del asma. Muy posiblemente estos productos son los responsables de la lesión del epitelio y de su posterior descamación. El infiltrado eosinófilo es el resultado de varios fenómenos: a) aumento de la formación de eosinófilos en la médula ósea por factores de crecimiento; b) atracción hacia la mucosa bronquial desde los vasos por citocinas, adhesinas y factores quimiotácticos, y c) activación in situ para que liberen sus productos. Las citocinas más activas sobre los eosinófilos son las interleucinas 3 y 5 (IL-3, IL-5) y el factor estimulante de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF). Diversas adhesinas intervienen en su paso del torrente circulatorio a los tejidos. Las adhesinas eosinófilas más importantes son la LFA1 y la VLA4, con las cuales se fijan a otras presentes en las paredes de los vasos (ICAM-1 y VCAM-4) a los que traspasan para acercarse finalmente al epitelio bronquial. Posiblemente el trasiego de eosinófilos esté regulado por linfocitos T activados del tipo CD4 presentes en la mucosa respiratoria, los cuales se caracterizan por elaborar las citocinas (IL-3, IL-5 y GM-CSF) que atraen y activan los eosinófilos. Estudios muy recientes han permitido clasificar los linfocitos T en dos grupos denominados TH1 y TH2. Estos últimos parecen ser los involucrados en las reacciones inmunológicas que participan en la inflamación del asma, ya que son los que segregan las citocinas, anteriormente señaladas, que son las más activas sobre los eosinófilos y que también elaboran la interleucina 4 (IL-4), la cual es la responsable de la activación de los linfocitos B, responsables a su vez de la fabricación de la inmunoglobulina IgE implicada en las reacciones alérgicas inmediatas (véase más adelante).
La presencia de eosinófilos y mastocitos activados en el epitelio y en la luz bronquial se traduce en el aumento de las concentraciones de los productos elaborados por estas células (histamina, prostaglandina D2 y leucotrienos). Las células cebadas poseen en su superficie receptores para las IgE. Estas células contienen en su interior numerosos gránulos que, a su vez, almacenan algunas de las sustancias preformadas que se liberan en las respuestas alérgicas. Durante las reacciones alérgicas se produce la denominada desgranulación celular, que consiste en el vaciado de sus productos citoplasmáticos.
2.
Mediadores químicos. Las células inflamatorias, es decir eosinófilos y mastocitos, pueden liberar numerosas sustancias químicas capaces de ocasionar edema y broncoconstricción de la mucosa respiratoria; entre ellas destacan: histamina, eicosanoides (derivados del ácido araquidónico) y factor activador de las plaquetas (PAF).
La histamina es broncoconstrictora y se ha demostrado que aumenta en las secreciones bronquiales tras una reacción alérgica. No obstante, el hecho de que los antihistamínicos tengan poca o nula eficacia en el asma hace pensar que el papel de la histamina en el asma es escaso. Los eicosanoides y el PAF se sintetizan a partir de los fosfolípidos de las membranas celulares por la acción de una enzima denominada fosfolipasa A2 (ver imagen superior). Los eicosanoides pueden seguir dos vías metabólicas: la de la cicloxigenasa y la de la lipoxigenasa. Por medio de la primera se forman las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina. Entre las prostaglandinas, la PGD2 y la PGF2a actúan como potentes broncoconstrictores, mientras que la PGE2 ejerce una leve acción broncodilatadora. Durante las reacciones alérgicas inmediatas se encuentran cantidades elevadas de PGD2 en las secreciones bronquiales, lo que permite suponer que ésta prostaglandina es en parte responsable de la obstrucción bronquial. El tromboxano B2 también es broncoconstrictor, aunque su posible papel en el asma es por ahora desconocido. No existen hasta ahora datos que impliquen la prostaciclina en el asma.
A través de la lipoxigenasa se sintetizan diferentes metabolitos dependiendo de las enzimas que intervengan. Las tres vías más importantes son la 5, la 12 y la 15, aunque sólo la primera y la última participan en el asma bronquial. Por la vía de la 5-lipoxigenasa se forman los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los tres últimos se conocen como leucotrienos peptídicos y constituyen lo que antiguamente se denominaba sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (slow reacting substance of anafilaxis, SRS-A). El LTB4 es un potente secretagogo elaborado sobre todo por los neutrófilos. Los leucotrienos peptídicos son potentes broncoconstrictores sintetizados por mastocitos, basófilos y eosinófilos. Dado que durante las reacciones alérgicas inmediatas y tardías se produce el aumento en la liberación de leucotrienos y que diversas sustancias con acción antileucotriénica son capaces de disminuir la intensidad de la respuesta, se considera demostrado que estos mediadores desempeñan un papel activo en el asma. La vía de la 15-lipoxigenasa predomina en las células epiteliales y a su metabolito más importante, el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE) se le han atribuido funciones reguladoras de la síntesis de otros productos proinflamatorios y broncoconstrictores como los leucotrienos.
El PAF es un potente broncoconstrictor que puede ser liberado por numerosas células inflamatorias (monocitos, macrófagos, neutrófilos y eosinófilos). Es también un potente agente quimiotáctico de los eosinófilos, por lo que su liberación, durante las reacciones alérgicas, puede ocasionar el reclutamiento de estas células hacia el árbol bronquial. El posible papel del PAF en el asma es por ahora desconocido, y los numerosos preparados anti-PAF hasta ahora ensayados han dado resultados nulos o escasos.
3.
Neurotransmisores. Las vías aéreas están reguladas por el SNA, que actúa sobre la musculatura lisa bronquial y las glándulas secretoras. Formando parte del SNA se encuentran el sistema adrenérgico o simpático (broncodilatador), cuyo neurotransmisor es la noradrenalina, el sistema colinérgico o parasimpático (broncoconstrictor), con la acetilcolina como neurotransmisor, y el sistema no adrenérgico no colinérgico (NANC). A su vez, este sistema se ha subdividido en NANC inhibidor (broncodilatador) y NANC estimulador (broncoconstrictor). Existen además fibras nerviosas amielínicas de tipo C responsables de recoger los estímulos dolorosos e irritativos que recibe la mucosa respiratoria. Durante los últimos años se han descubierto en las terminaciones nerviosas un conjunto de polipéptidos conocidos como neuropéptidos. Los neuropéptidos mejor conocidos del sistema NANC son el péptido intestinal vasoactivo (VIP), que pertenece al sistema NANC inhibidor, y la sustancia P (SP), que actúa en el NANC estimulador. El VIP es el broncodilatador más potente hasta ahora conocido. También está presente en las terminaciones colinérgicas y es capaz de reducir el efecto constrictor de la acetilcolina, lo cual indica que ejerce una labor de freno o reguladora de la acción broncoconstrictora colinérgica.
Algunos datos clínicos y experimentales recientes sugieren que la regulación del árbol bronquial por el SNA puede desempeñar un papel relevante en el asma. La SP es broncoconstrictora y vasodilatadora y se cree que interviene potenciando ambos fenómenos inicialmente desencadenados por reacciones alérgicas en el árbol bronquial. Otros neuropéptidos recientemente descubiertos son las taquicininas A y B, que se encuentran en los mismos lugares que la SP y provocan idénticos efectos. En el sistema sensitivo participan varios neuropéptidos, entre los cuales los mejor conocidos son la ya citada SP, el péptido dependiente del gen de la calcitonina (PDGC) y las neurocininas A y B (NCA y NCB). Todos estos neuropéptidos causan broncoconstricción y vasodilatación. La enzima endopeptidasa neutra o encefalinasa, que es segregada por diversas células, entre ellas las epiteliales, completa el mecanismo regulador del árbol bronquial, ya que inactiva los péptidos liberados, evitando así, en condiciones fisiológicas, el efecto potencialmente nocivo de los neurotransmisores liberados. Dado que los péptidos citados ocasionan muchos de los trastornos típicos del asma, se ha considerado la posibilidad de que contribuyan en la aparición de la enfermedad. Esta hipótesis considera la posibilidad de que exista una inflamación de origen nervioso (inflamación neurogénica), iniciada con la destrucción por parte de la inflamación del epitelio bronquial, que dejaría al descubierto las terminaciones nerviosas sensitivas, las cuales pasarían a ser excesivamente estimuladas por los mediadores químicos inflamatorios, lo que a su vez ocasionaría la liberación masiva de neuropéptidos sensitivos (SP, PDGC, NCA y NCB) responsables del aumento de la broncoconstricción y la permeabilidad vascular.
Alergia y atopia1.
Atopia. En 1916, COCA y COOKE describieron la frecuente asociación del asma con la rinitis y el eccema. Como estas enfermedades solían presentarse en varios miembros de una misma familia, se sospechó que existía una predisposición hereditaria, a la que se denominó atopia. Posteriormente se descubrió en el suero de algunos de estos enfermos una sustancia que se denominó reagina, comprobándose en 1966 que se trataba de la IgE. La IgE es la responsable de las reacciones alérgicas de tipo inmediato. A las personas que sufren reacciones de este tipo se las denomina atópicas. La definición de atopia es confusa, ya que muchos individuos de la población muestran una tendencia a reaccionar frente a algunos antígenos ambientales (ácaros, pólenes), hecho demostrable mediante pruebas cutáneas o de laboratorio, y, no obstante, no desarrollan síntomas de enfermedad respiratoria (rinitis o asma), por lo que no pueden considerarse atópicos de acuerdo con la definición de COCA y COOKE. En la actualidad, la atopia se considera una condición hereditaria caracterizada por una respuesta inmunológica excesiva, debida a la producción elevada de IgE frente a sustancias del medio ambiente.
Estudios recientes han revelado que los pacientes atópicos, definidos como tales mediante pruebas cutáneas positivas y la demostración de niveles séricos de IgE elevados, tienen una anomalía en el cromosoma 11. Este hecho, sin embargo, no ha podido ser comprobado por todos los investigadores y por ello la validez de la anomalía es motivo de controversia. Probablemente, la anomalía genética responsable influye en la síntesis exagerada de IgE. La formación de esta inumoglobulina por los linfocitos B está regulada por dos citocinas: la IL-4 y el interferón gamma (IFN-g). La primera, como ya se ha señalado, es sintetizada por los linfocitos TH2, mientras que el IFN-g es sintetizado por los TH1. Estudios recientes indican que la activación excesiva de los linfocitos TH2 sería la responsable de la producción excesiva de algunas interleucinas, como la IL-4, capaces de activar la producción de IgE y de otras citocinas que atraen y activan los eosinófilos (IL-3, IL-5 y GM-CSF). Datos recientes también señalan la posibilidad de que la atopia y la hiperreactividad bronquial se hereden de manera independiente, aunque con tendencia a expresarse conjuntamente.
La intervención de los mastocitos en el asma bronquial se debe a la alta afinidad que tiene la IgE para fijarse en la membrana de estas células. Cuando se produce la reacción antígeno-anticuerpo sobre la superficie de los mastocitos, se liberan los mediadores químicos anteriormente señalados, los cuales causan cambios en la mucosa bronquial (contracción de la musculatura lisa, edema e hipersecreción) que son los responsables de la obstrucción bronquial.
2. Reacciones alérgicas inmediatas y tardías. La inhalación de un alergeno por un asmático sensible a aquél suele producir una obstrucción bronquial que se inicia a los 10-15 min y que mejora al cabo de 30-60 min. En algunos pacientes puede aparecer una reacción tardía, que suele comenzar unas horas más tarde y que se caracteriza por ser de desarrollo más lento y prolongado (ver imagen lateral superior). Las reacciones inmediatas pueden ser prevenidas en parte por antihistamínicos, betadrenérgicos y cromoglicato sódico. Este último y los glucocorticoides pueden impedir el desarrollo de la reacción tardía.
3. Alergenos. Los antígenos o alergenos capaces de desencadenar reacciones de hipersensibilidad inmediata y tardía suelen ser sustancias procedentes del medio ambiente: pólenes, ácaros del polvo de las casas, hongos, sustancias dérmicas de origen animal y sustancias químicas de origen industrial (ver imagen lateral inferior). Los pólenes son una causa frecuente de rinitis y asma bronquial. Dado que la exposición es estacional, de forma característica, los pacientes con alergia a los pólenes desarrollan los síntomas en las épocas de polinización. El tipo de pólenes responsables de provocar reacciones alérgicas varía de una zona geográfica a otra. En España, en la zona mediterránea los pólenes de las gramíneas, que suelen polinizar de abril a junio, y una hierba conocida con el nombre de Parietaria judaica, que florece de marzo hasta septiembre, son los responsables de numerosas rinitis y asmas. Entre los árboles destacan el olivo en el sur de la península Ibérica y el abedul en el norte de Europa. En América del Norte la ambrosía es causante de gran parte de las polinosis.
Por su poder alergizante destaca el papel de los ácaros, sobre todo del Dermatophagoides pteronyssinus, que constituye la fracción más antigénica del polvo doméstico. Los antígenos responsables de las reacciones alérgicas han sido identificados; así, se sabe que son glucoproteínas excretadas con las deyecciones de los ácaros. Otros ácaros que también puede tener un papel en el asma alérgica son los de las especies D. farinae, D. microceras y Euroglyphus maynei. Los alergenos mayores identificados se conocen con las siglas Der p I (D. pteronyssinus) y Der f I (D. farinae). Algunos estudios recientes han demostrado que la exposición a cantidades de alergeno superiores a 10 mg/g de polvo favorecen la aparición de asma en los hijos de padres atópicos. Los ácaros proliferan sobre todo en ambientes húmedos y cálidos. Tienen dificultades para sobrevivir en cotas superiores a los 1.000 m, donde predomina el clima seco con temperaturas bajas. Moquetas, alfombras, librerías, armarios de ropa y, sobre todo, colchones y almohadas son los lugares donde proliferan rápidamente los ácaros.
Otros antígenos responsables de crisis asmáticas son los procedentes de los animales domésticos (perros, gatos) o de laboratorio (cobaya, rata, hámster). Los caballos también pueden en ocasiones producir asma alérgica. Más raros son los casos de asma provocados por pájaros, insectos, cucarachas, orugas y larvas. Los hongos aerógenos constituyen otro grupo de alergenos cuya importancia real no es bien conocida debido a las dificultades que plantea su estudio. Entre ellos destacan: Alternaria, Aspergillus fumigatus, Pullularia, Cladosporium y Penicillium.
En los niños asmáticos, los alimentos constituyen una causa desencadenante poco frecuente de crisis asmáticas. Los huevos, las nueces, los cacahuetes, la soja, el pescado, la leche y el chocolate son los alimentos involucrados con mayor frecuencia. En los adultos es excepcional que los alimentos causen agudizaciones del asma como única manifestación de la reacción alérgica. Cuando la reacción pulmonar es desencadenada por alimentos, generalmente forma parte de una reacción generalizada con urticaria y angioedema. Algunos asmáticos con alergia a los pólenes pueden presentar reacciones cruzadas con alimentos (frutas y vegetales). En algunos pacientes las bebidas alcohólicas (cerveza, vino, cava) pueden, por mecanismos desconocidos, ocasionar broncospasmo.
La lista de alergenos se amplía con numerosos productos (antibióticos, enzimas, polvos vegetales) que, presentes en el medio laboral, pueden ocasionar asma por mecanismos alérgicos.
Hiperreactividad bronquial. La hiperreactividad bronquial se define como la tendencia del árbol bronquial a la respuesta broncoconstrictora excesiva frente a estímulos de diversa índole (físicos o químicos). No se puede establecer una clara distinción entre la reactividad fisiológica y la reactividad excesiva (hiperreactividad), ya que cuando se mide la respuesta broncoconstrictora frente a un estímulo, como la histamina, se observa que el grado de reactividad se distribuye de forma unimodal, encontrándose en la población sana individuos con diversos grados de reactividad. La mayoría de los asmáticos son hiperreactivos y por ello se ubican en la parte de la curva de distribución que corresponde a los individuos que reaccionan con más intensidad. Por otro lado, hay individuos sanos que pueden presentar hiperreactividad bronquial acusada y, sin embargo, no tienen síntomas asmáticos.
La reactividad bronquial puede evaluarse mediante estímulos químicos (metacolina, histamina) o físicos (ejercicio, hiperventilación). Se ha podido comprobar que el grado de hiperreactividad frente a la metacolina o la histamina se correlaciona con la gravedad del asma. El grado de reactividad bronquial en los individuos sanos puede variar; así, se han podido comprobar aumentos transitorios de la reactividad tras infecciones víricas o tras la exposición al ozono. En los asmáticos, además de los factores mencionados, la exposición a los alergenos a los que son sensibles puede también incrementar de manera considerable la reactividad bronquial. El hecho de que en el asma la disminución de la inflamación bronquial se acompañe de la disminución del grado de hiperreactividad bronquial, ha llevado a pensar que ambos fenómenos están relacionados. También se ha relacionado la acentuada reactividad bronquial de los pacientes asmáticos con diversas anomalías del sistema nervioso que regulan la apertura y el cierre del árbol bronquial. La hiperreactividad bronquial se ha atribuido, entre otras, a anormalidades de la inervación adrenérgica, a alteraciones en las catecolaminas circulantes, a defectos de los receptores b y al aumento anormal del tono vagal. No se ha podido demostrar la veracidad de ninguna de estas teorías.
